Il Liceo "L. Anneo Seneca" nasce agli inizi degli anni '60 nel Quartiere Aurelio come succursale del Liceo Classico "L. Manara".

Nel 1984 ottiene una sede adeguata: quella di via Albergotti, che costituisce ancora oggi la sede centrale dell'Istituto (METRO Cornelia).

Nel 1988 viene attivato a fianco del Liceo classico il Liceo linguistico, per rispondere alle nuove richieste dell'utenza e favorire lo studio delle lingue straniere.

Nel 2003-04 l'offerta formativa migliora ulteriormente, con l'istituzione di tre corsi di Liceo scientifico, mentre la scuola muta la propria denominazione in Istituto di Istruzione Superiore Liceo "L. Anneo Seneca". Nel 2001-02 il Liceo ottiene una seconda sede in via Stampini e nel 2005-06, per il costante aumento dei propri studenti, il Liceo usufruisce di una terza sede, in via Maroi, utilizzando alcuni locali dell' Istituto Einaudi.

Il Liceo offre corsi di studio che portano al conseguimento di tre diplomi distinti: Liceo classico, Liceo linguistico, Liceo scientifico. Nel novembre del 2004, l'Istituto è stato accreditato presso la Regione Lazio (D4708 del 9/11/2004) come sede operativa accreditata alla gestione di interventi di formazione finanziati con risorse pubbliche nazionali (Regione, Ministero del Lavoro e delle Politiche Sociali) ed europee (Fondo Sociale Europeo).

Nel dicembre dello stesso anno la scuola ha avviato il sistema per la Certificazione della Qualità in base alla norma internazionale UNI EN ISO 9001 : 2000. I documenti per la Qualità che costituiscono l'insieme delle linee guida per sviluppare, monitorare, migliorare l'efficacia e l'efficienza del servizio - di cui è responsabile il Dirigente Scolastico - reso all'utenza dalla scuola, sono pubblicati sul sito Internet.